izmertechИзмерительная техникаIzmeritel`naya Tekhnika0368-10252949-5237ФГУП "ВНИИФТРИ"10.32446/0368-1025it.2022-9-63-70izmertech-1643Research ArticleФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ ИЗМЕРЕНИЯPHYSICOCHEMICAL MEASUREMENTSОсобенности разработки стандартных образцов фармацевтических субстанцийFeatures of the development of pharmaceutical substances reference materialshttps://orcid.org/0000-0002-9871-6765МедведевскихМ. Ю.MedvedevskikhM. Yu.

Мария Юрьевна Медведевских

 Москва

Mary Yu. Medvedevskikh

Moscow

m.medvedevskih@fncps.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8347-2633СергееваА. С.SergeevaA. S.

Анна Сергеевна Сергеева

Екатеринбург

 Anna S. Sergeeva

 Yekaterinburg

annakaty@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8008-1669ШохинаО. С.ShokhinaO. S.

Ольга Сергеевна Шохина

Екатеринбург

Olga S. Shokhina

 Yekaterinburg

shokhinaos@uniim.ruКрашенининаМ. П.KrashenininaM. P.

Мария Павловна Крашенинина

Екатеринбург

Mary P. Krasheninina

 Yekaterinburg

krasheninina_m@uniim.ruФедеральный научный центр пищевых систем им. В. М. Горбатова Российской академии наукРоссияV. M. Gorbatov Federal Research Center for Food Systems of Russian Academy of SciencesRussian FederationУральский научно-исследовательский институт метрологии – филиал ФГУП «Всероссийский научно-исследовательский институт метрологии им. Д. И. Менделеева»РоссияUral Scientific Research Institute for Metrology – Affiliated branch of the D. I. Mendeleyev Institute for MetrologyRussian Federation202223052023096370Copyright © Медведевских М.Ю., Сергеева А.С., Шохина О.С., Крашенинина М.П., 20232023Медведевских М.Ю., Сергеева А.С., Шохина О.С., Крашенинина М.П.Medvedevskikh M.Y., Sergeeva A.S., Shokhina O.S., Krasheninina M.P.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.izmt.ru/jour/article/view/1643

Рассмотрены особенности разработки стандартных образцов фармацевтических субстанций на примере тиамина гидрохлорида. Описан порядок разработки стандартного образца: предварительная идентификация основного вещества аттестуемой фармацевтической субстанции; определение массовой доли основного вещества прямым (титриметрия) и косвенным (массовый баланс) способами; проверка реализуемости методов оценки всех примесей; обеспечение прослеживаемости аттестованного значения. Подтверждена подлинность анализируемой субстанции тиамина гидрохлорида методом инфракрасной фурье-спектрометрии. Измерены массовые доли основного вещества с использованием кислотно-основного титрования в водно-спиртовой среде, а также метода массового баланса с учётом содержания сульфатной золы, воды, родственных примесей, остаточных органических растворителей. Оценена расширенная неопределённость результатов измерений массовой доли основного вещества и групп примесей и составлен бюджет неопределённости измерений. Результаты измерений массовой доли основного вещества в субстанции тиамина гидрохлорида, полученные титриметрическим методом (97,36±0,40) % и методом массового баланса (97,37±0,08) %, согласуются между собой в пределах заявленных неопределённостей. Обеспечена прослеживаемость аттестованного значения стандартного образца к единицам величин, воспроизводимым Государственным первичным эталоном единицы массы (килограмма) ГЭТ 3-2020, Государственным первичным эталоном единиц массовой доли, массовой (молярной) концентрации воды в твёрдых и жидких веществах и материалах ГЭТ 173-2017, Государственным первичным эталоном единиц массовой (молярной, атомной) доли и массовой (молярной) концентрации компонентов в жидких и твёрдых веществах и материалах на основе кулонометрии ГЭТ 176-2019, Государственным первичным эталоном единиц массовой (молярной) доли и массовой (молярной) концентрации органических компонентов в жидких и твёрдых веществах и материалах на основе жидкостной и газовой хромато-масс-спектрометрии с изотопным разбавлением и гравиметрии ГЭТ 208-2019. Полученные результаты актуальны для обеспечения единства измерений при контроле качества лекарственных средств.

This article considers the features of developing pharmaceutical substances reference materials using the example of thiamine hydrochloride. It describes the developing procedure for reference materials: preliminary authentication of main substance of a certified pharmaceutical substance, determination of the mass fraction of main substance by direct (titrimetry) and indirect (mass balance) methods, verification of the feasibility of methods for assessing all impurities, provision of the traceability of certified value. The results of infrared Fourier spectrometry confirm the authenticity of the analyzed substance of thiamine hydrochloride. The measurements of mass fraction of main substance was carried out using acid-base titration in aqueous-alcoholic medium, as well as mass balance method, taking into account the content of sulfate ash, water, related impurities, and residual organic solvents. The expanded uncertainty of measurement results of the mass fraction of main substance and groups of impurities was evaluated by constructing a full uncertainty budget. It has been established that the measurements results of the mass fraction of main substance in the substance of thiamine hydrochloride, obtained by a titrimetric method (97.36±0.40) % and a mass balance method (97.37±0.08) %, are consistent with each other within the stated uncertainties. The metrological traceability of the certified value of reference material to the units of quantities reproduced by state primary measurement standards (State primary measurement standard for unit of mass GET 3-2020, State primary measurement standard for units of mass fraction and mass (molar) concentration of water in liquid and firm substances and materials GET 173-2017, State primary measurement standard for units of mass (molar, atomic) fraction and mass (molar) concentration of components in liquid and solid substances and materials based on coulometry GET 176-2019, State primary measurement standard for units of mass (molar) fraction and mass (molar) concentration of organic components in liquid and solid substances and materials based on liquid and gas chromatography-mass spectrometry with isotope dilution and gravimetry GET 208-2019) was ensured. The results are relevant for ensuring the uniformity of measurements in the quality control of medicines.

фармацевтическая субстанцияосновное веществопримесьстандартный образецэталонпрослеживаемостьмассовый баланститриметрияхроматографияpharmaceutical substancemain substanceimpurityreference materialmeasurement standardmetrological traceabilitymass balance methodtitrimetrychromatographyReferencesМедведевских С. В., Собина Е. П., Кремлева О. Н., Медведевских М. Ю., Собина А. В., Тараева Н. С. Метрологическая прослеживаемость стандартных образцов КООМЕТ. Часть 1. Международная практика по установлению прослеживаемости сертифицированных значений стандартных образцов // Измерительная техника. 2021. № 8. С. 25–29. https://doi.org/10.32446/0368-1025it.2021-8-25-29Medvedevskikh S. V., Sobina E. P., Kremleva O. N., Medvedevskikh М. Yu., Sobina A. V., Taraeva N. S., Measurement Techniques, 2021, vol. 64, no. 8, pp. 633–637. https://doi.org/10.1007/s11018-021-01983-5Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. В 4-х т. Т. I. М.: ФЭМБ, 2018. 1814 с.Gosudarstvennaja farmakopeja Rossijskoj Federacii [State Pharmacopoeia of the Russian Federation], XIV edition, vol. I, Moscow, FJeMB, 2018, 1814 p. (In Russ.)Лутцева А. И., Боковикова Т. Н., Яшкир В. А., Стронова Л. А., Кузьмина Н. Е., Агапкина М. В., Панова Л. И., Попова Е. Н., Гадасина Н. В., Буланова Л. Н., Прокофьева В. И. Методологические подходы к выбору методов установления подлинности лекарственных средств // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2017. № 2. C. 71–74.Lutseva A. I., Bokovikova T. N., Yashkir V. A., Stronova L. A., Kuzmina N. E., Agapkina M. V., Panova L. I., Popova E. N., Gadasina N. V., Bulanova L. N., Prokofi eva V. I., Methodological approaches to the choice of identifi cation test methods for medicines, The Bulletin of the Scientifi c Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products, 2017, vol. 7, no. 2, pp. 71–76. (In Russ.)Gorog S., TrAC, 2015, vol. 69, pp. 114–122. https://doi.org/10.1016/j.trac.2014.11.020Gorog S., TrAC, 2015, vol. 69, pp. 114–122. https://doi.org/10.1016/j.trac.2014.11.020Hotha K. K, Roychowdhury S., Subramanian V., American Journal of Analytical Chemistry, 2016, vol. 7, pp. 107–140. http://dx.doi.org/10.4236/ajac.2016.71011Hotha K. K, Roychowdhury S., Subramanian V., American Journal of Analytical Chemistry, 2016, vol. 7, pp. 107–140. http://dx.doi.org/10.4236/ajac.2016.71011Беликов В. Г. Фармацевтическая химия. М.: МЕДпрессИнформ, 2007. 624 с.Belikov V. G. Farmacevticheskaja himija [Pharmaceutical chemistry], Moscow, MEDpress-Inform, 2007, 624 p. (In Russ.)Астахова А. В., Лепахин В. К. Лекарства. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности. М.: Эксмо, 2008. 256 с.Astahova A. V., Lepahin V. K. Lekarstva. Neblagoprijatnye pobochnye reakcii i kontrol’ bezopasnosti [Medicines. Adverse reactions and safety controls], Moscow, Jeksmo, 2008, 256 p. (In Russ.)Dhangar K. R., Jagtap R. B., Surana S. J., Shirkhedkar A. A., J. Chil. Chem. Soc., 2017, vol. 62, no. 2, pp. 3543–3557. http://dx.doi.org/10.4067/S0717-97072017000200024Dhangar K. R., Jagtap R. B., Surana S. J., Shirkhedkar A. A., J. Chil. Chem. Soc., 2017, vol. 62, no. 2, pp. 3543–3557. http://dx.doi.org/10.4067/S0717-97072017000200024Siddiqui M. R., Alothman Z. A., Rahman N., Arabian Journal of Chemistry, 2017, vol. 10, supplement 1, pp. S1409–S1421. https://doi.org/10.1016/j.arabjc.2013.04.016Siddiqui M. R., Alothman Z. A., Rahman N., Arabian Journal of Chemistry, 2017, vol. 10, supplement 1, pp. S1409–S1421. https://doi.org/10.1016/j.arabjc.2013.04.016Боковикова Т. Н., Герникова Е. П., Стронова Л. А., Агапкина М. В., Батурина О. А., Немыкина С. А., Матвеева О. А., Садчикова Н. П. Основные проблемы экспертизы качества фармацевтических субстанций (оценка количественного содержания) // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2016. № 3. С. 37–41.Bokovikova T. N., Gernikova E. P., Stronova L. A., Agapkina M. V., Baturina O. A., Nemykina S. A., Matveeva O. A., Sadchikova N. P., Major challenges in evaluating the quality of pharmaceutical substances (the assay), The Bulletin of the Scientifi c Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products, 2016, vol. 6, no. 3, pp. 37–41. (In Russ.)Duewer D. L., Parris R. М., NIST Special Publication 1012, 2004. URL: www.gpo.gov/fdsys/pkg/GOVPUB-C13-4deb8161f8 47bd340393baf9afc71507/pdf/GOVPUB-C13-4deb8161f847bd3 40393baf9afc71507.pdf (дата обращения: 06.06.2022).Duewer D. L., Parris R. М., NIST Special Publication 1012, 2004, аvailable at: www.gpo.gov/fdsys/pkg/GOVPUB-C13-4deb8161f847bd340393baf9afc71507/pdf/GOVPUB-C13-4deb8161f847bd340393baf9afc71507.pdf (accessed: 06.06.2022)Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. В 4-х т. Т. III. М.: ФЭМБ, 2018. 1924 с.Gosudarstvennaja farmakopeja Rossijskoj Federacii [State Pharmacopoeia of the Russian Federation], XIV edition, vol. III, Moscow, FJeMB, 2018, 1924 p. (In Russ.)Шохина О. С., Медведевских М. Ю., Крашенинина М. П., Макарова С. Г., Крылов А. И., Ткаченко И. Ю., Михеева А. Ю. Разработка Государственного вторичного эталона и стандартных образцов состава на основе жидкостной и газовой хроматографии // Стандартные образцы. 2017. Т. 13. № 1. С. 9–26. https://doi.org/10.20915/2077-1177-2017-13-1-9-26Shokhina O. S., Medvedevskikh M. Yu., Krasheninina M. P., Makarova S. G., Krylov A. I., Tkachenko I. Yu., Mikheeva A. Yu., Reference materials, 2017, vol. 13, no. 1, pp. 9–26. (In Russ.) https://doi.org/10.20915/2077-1177-2017-13-1-9-26Медведевских М. Ю., Сергеева А. С., Крашенинина М. П., Шохина О. С. Создание эталонов сравнения для реализации государственной поверочной схемы средств измерений содержания воды // Измерительная техника. 2019. № 6. С. 3–10. https://doi.org/10.32446/0368-1025it.2019-6-3-10Medvedevskikh M. Y., Sergeeva A. S., Krasheninina M. P., Shokhina O. S., Measurement Techniques, 2019, vol. 62, no. 6, pp. 475–483. https://doi.org/10.1007/s11018-019-01649-3Крашенинина М. П., Медведевских М. Ю., Медведевских С. В., Неудачина Л. К., Собина Е. П. Оценка метрологических характеристик стандартного образца состава молока сухого с использованием первичного и вторичного государственных эталонов // Измерительная техника. 2013. № 9. С. 67–71.Krasheninina M. P., Medvedevskikh M. Yu., Medvedevskikh S. V., Sobina E. P., Neudachina L. K., Measurement Techniques, 2013, vol. 56, no. 9, рр. 1076–1082. https://doi.org/10.1007/s11018-013-0333-8Количественное описание неопределённости в аналитических измерениях. Руководство ЕВРАХИМ/СИТАК. Третье издание. URL: https://www.eurachem.org/images/stories/Guides/ pdf/QUAM2012_P1_RU.pdf (дата обращения: 06.06.2022)Eurachem/CITAC guide: Quantifying Uncertainty in Analytical Measurement, eds Ellison S. L. R., Williams A., third edition, 2012, аvailable at: www.eurachem.org (accessed: 06.06.2022).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.